Síndrome de Hunter
Acerca del síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II
¿Qué es el síndrome de Hunter?
El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) es una enfermedad
genética hereditaria, ligada al cromosoma X, de la clase de las enfermedades de
depósito lisosomal (EDLs). Afecta principalmente a los varones. Existen en el
mundo muy pocos casos de mujeres que manifiestan la enfermedad. El síndrome de
Hunter es causado por la deficiencia de una enzima llamada
iduronato-2-sulfatasa. La enfermedad interfiere en la capacidad del organismo
para descomponer y reciclar determinadas sustancias conocidas como
mucopolisacáridos, o glicosaminoglicanos (GAG) en el lisosoma, que da por
resultado una disfunción orgánica multisistémica. A medida que los GAG se
acumulan en las células de todo el cuerpo, las señales del síndrome de Hunter se
vuelven más visibles. Las manifestaciones son diversas, como alteraciones
faciales, cabeza con volumen mayor, abdomen aumentado, pérdida auditiva,
compromiso de las válvulas del corazón, que lleva a una declinación de la
función cardíaca, obstrucción de las vías respiratorias, apnea del sueño,
aumento del hígado y del bazo.
Puede, además, afectar la movilidad por la acumulación de GAG en las
articulaciones (las "coyunturas"). En algunos casos, el sistema nervioso central
puede resultar comprometido. No todas las personas portadoras del síndrome son
afectadas de la misma manera. Sin embargo, la enfermedad es siempre grave,
progresiva, crónica y, si no se diagnostica y trata a tiempo, puede ocasionar la
muerte. Vale recordar que en el caso de MPS II el niño se presenta normal al
nacer. Sin embargo, en los dos primeros años de vida, la progresión de la
enfermedad es muy rápida. Se estima que el tiempo para el diagnóstico desde la
aparición de los primeros signos y síntomas es de 7 años. Si la enfermedad no se
diagnostica y se trata precozmente, la expectativa de vida para los portadores
del síndrome es de aproximadamente 15 años.
Un poco de historia
La MPS fue descripta por primera vez en la historia, por el médico canadiense
Dr. Charles Hunter en 1917. Se nota en los pacientes la ausencia o insuficiencia
de enzimas responsables por la descomposición de los mucopolisacáridos, de allí
proviene el nombre mucopolisacaridosis. En el caso de la mucopolisacaridosis
tipo II, por estar ligada al cromosoma X, el síndrome alcanza sobretodo a los
hombres y muy raramente a las mujeres. La incidencia es de 1 en cada 155 mil
nacimientos. En el mundo, se estima que fueron diagnosticados cerca de 2 mil
pacientes. Solo en EE.UU. son 500 los pacientes que padecen el síndrome de
Hunter.
Línea de Tiempo - MPS II
1917
La enfermedad es descripta por primera
vez por el profesor de medicina Charles Hunter, en Manitoba, Canadá;
1952
Por primera vez en la descripción de la
enfermedad, se reconoce la acumulación de
mucopolisacáridos en los pacientes
con el síndrome;
1964
Se determina que la enfermedad es causada
por un defecto de una enzima;
1965
Cultivos de células de pacientes de
Hunter muestran la acumulación de mucopolisacáridos;
1971
Se creyó que la enzima defectuosa sería
la sulfatasa;
1974
Se determinó que la enzima defectuosa en
los pacientes de Hunter era iduronato-2-sulfatasa (I2S);
1999
Se concede la patente a EE.UU. basada en
el trabajo del médico Dr. John Hopwood (WCH, Adelaida, Australia) que clonó el
gen cDNA para la producción de la enzima I2S;
2000
La empresa de biotecnología TKT registró
AND (Aplicación por Nueva Droga) para iniciar las pruebas clínicas de la enzima
I2S para el síndrome de Hunter;
2001
TKT inicia la Fase I/II de las pruebas
clínicas en 12 pacientes de Hunter;
2002
TKT logra el estatus de “droga huérfana”
en Europa y en EE.UU. para I2S y completa las fases I/II con éxito;
2003
TKT inicia estudio clínico piloto;
2005
Shire compra TKT y crea la unidad Shire
Human Genetic Therapies.
2006
La idursulfasa es aprobada por Food and
Drug Administration (FDA) en EEUU para el tratamiento del Síndrome de Hunter.
2007
La idursulfasa es aprobada por la EMEA
(Agencia Europea de Medicamentos) y actualmente la terapia es usada por cientos
de pacientes en EEUU, Europa, países de Asia y América Latina.
Diagnóstico
Actualmente, el principal obstáculo para el diagnóstico y tratamiento de
pacientes portadores del síndrome de Hunter y de enfermedades genéticas raras,
es el desconocimiento de los médicos y profesionales de la salud en general, que
trae como consecuencia un diagnóstico tardío y, muchas veces, erróneo de la
enfermedad. Esto se debe al hecho de que los síntomas presentados por los
pacientes son fácilmente confundidos con enfermedades comunes en niños.
Existen dos métodos disponibles para diagnosticar el síndrome de Hunter. El
primero y más utilizado es un examen de orina, para investigar los niveles de
los glicosaminoglicanos (GAG). Éste es el primer paso en la investigación de la
enfermedad. La confirmación exacta del síndrome se hace solamente con una prueba
para medir la actividad enzimática de la sangre o de la piel del paciente.
La genética del síndrome de Hunter
Casi todas las células del cuerpo humano tienen 46 cromosomas, siendo 23
derivados de cada uno de los padres. El gen que codifica la producción del I2S
está localizado en el cromosoma X. Las personas del sexo femenino tienen dos
cromosomas X, uno heredado del padre y otro de la madre; las personas del sexo
masculino tienen un cromosoma X heredado de la madre y un cromosoma Y heredado
del padre. Si un individuo tiene la copia anormal del gen para I2S desarrollará
el síndrome de Hunter.
El síndrome de Hunter posee un patrón de herencia ligado al cromosoma X. La
madre portadora trasmitirá el gen con la mutación codificadora I2S, con una
probabilidad de 50% en cada gestación. El padre con síndrome de Hunter
trasmitirá el gen con la mutación a todas sus hijas, pero no lo trasmitirá a
ninguno de sus hijos.
La bioquímica del síndrome de Hunter
El cuerpo humano depende de una amplia gama de reacciones bioquímicas para
mantener sus funciones vitales, incluso para producir energía, crecer y
desarrollarse, para las comunicaciones dentro del cuerpo y para protección
contra infecciones. Otra función crítica es la descomposición de biomoléculas
grandes. Es ahí donde reside la base del problema del síndrome de Hunter (MPS
II) y de otras enfermedades de depósito lisosomal.
La bioquímica del síndrome de Hunter está ligada a un problema en una parte
del tejido conjuntivo conocido como matriz extracelular. La matriz está
constituida por varios azúcares y proteínas y ayuda a formar la estructura
arquitectónica de soporte del organismo. La matriz circunda las células del
organismo como una malla organizada, y funciona como una pegatina que mantiene
las células del organismo unidas. Uno de los componentes de la matriz
extracelular es una molécula denominada proteoglicano. Como muchos componentes
del cuerpo, los proteoglicanos necesitan ser descompuestos y sustituidos. Cuando
el organismo descompone los proteoglicanos, uno de los productos resultantes son
los mucopolisacáridos, también conocidos como GAG. Hay varios tipos de GAG, cada
uno localizado en determinados lugares del organismo.
En el síndrome de Hunter, el problema reside en la descomposición de dos GAG: el
dermatán sulfato y el heparán sulfato. La primera etapa de la descomposición del
dermatán sulfato y del heparán sulfato requiere la enzima lisosómica I2S. En
personas que sufren el síndrome de Hunter, esa enzima está parcial o
completamente inactiva. Como consecuencia, los GAG se acumulan en las células de
todo el cuerpo, en particular en los tejidos que contienen dermatán y heparán
sulfato. Como consecuencia de esa acumulación ocurren interferencias en el modo
de funcionamiento de determinadas células y órganos, lo que ocasiona una serie
de síntomas graves. La tasa de acumulación de GAG no es la misma para todas las
personas con el síndrome de Hunter, lo que conduce a la aparición de una serie
de problemas médicos.
Tratamiento
Se realizaron varios intentos para ayudar al organismo a producir enzimas I2S
normales. Esos intentos incluyeron la transferencia de células de la sangre, de
membranas amnióticas, de la médula ósea, y trasplante de sangre del cordón
umbilical de individuos no afectados hacia portadores del síndrome de Hunter.
Sin embargo no fue posible comprobar la mejoría en el estado clínico de los
pacientes a largo plazo. A pesar de que el trasplante de células de la médula
ósea en pacientes con formas graves de MPS tipo I tuvo un relativo grado de
éxito cuando se realizó precozmente, en MPS II la técnica no presentó resultados
satisfactorios, siendo, por lo tanto, no indicada rutinariamente. Pueden
resultar útiles terapias de soporte, incluyendo fonoaudiología, fisioterapia y
ciertos procedimientos quirúrgicos.
La terapia que trata la causa de la enfermedad, la falta de la enzima I2S,
está aprobada en diversos países. La terapia de reemplazo enzimática (TRE)
es un abordaje para el tratamiento del síndrome de Hunter, que implica la
reposición de la enzima deficiente por infusiones intravenosas en personas
aquejadas por la enfermedad. Varios estudios demostraron que los pacientes
tratados con esta enzima presentan una mejora significativa del cuadro
clínico de la enfermedad.